Ngay sau thành công vang dội của phần 1, nhà sản xuất của Cướp biển Caribe cùng đạo diễn Gore Verbinski tiếp tục hợp tác thực hiện phần thứ 2 với sự tham gia của dàn diễn viên quen thuộc, bao gồm bộ 3 Johnny DeppRemove, Keira Knightley và Orlando Bloom.
Ở thời điểm ra mắt năm 2006 của Cướp Biển Vùng Caribe 2, con số 225 triệu USD kinh phí đầu tư chính là lớn nhất trong các bộ phim điện ảnh được đầu tư trên khắp thế giới từ trước đó, thậm chí tính đến nay cũng không có nhiều phim được “rót” nhiều tiền đến như vậy, đó chính là sự tự tin của nhà sản xuất với những gì mà phần 1 đã làm được, với thương hiệu cực lớn mà phần 1 đã tạo ra.
Rõ ràng, với nguồn kinh phí lớn đến thế, phần 2 của phim trở nên hoành tráng hơn, quy mô hơn và chất lượng của nó được khẳng định qua doanh thu tiếp tục phá kỷ lục, con số 1 tỷ USD thu về khiến cả thế giới phải “ngả mũ” trước những gì mà Cướp Biển Vùng Caribe 2: Chiếc Rương Tử Thần đã làm được.
Trong phần này, William và Elizabeth bị kết án tử hình vì có quan hệ với Jack Sparrow. Để cứu Elizabeth, Will chấp nhận mang theo tấm bản đồ của Jack để đổi lấy sự tự do của anh và Elizabeth. Trong khi đó, Jack đang bị săn đuổi bởi Davy Jones. Elizabeth trốn khỏi nhà tù để tìm Will. Jack đồng ý giao dịch với Will tấm bản đồ của anh ta nếu anh ta tìm thấy một chìa khóa đặc biệt sẽ mở một chiếc rương đặc biệt.
Để tìm chìa khóa, Will lên tàu Flying Dutchman và không may mắn khi anh bị bắt, thế nhưng sau đó đã được đoàn tụ bởi cha mình trên Flying Dutchman. Anh ta tìm thấy chìa khóa và trốn thoát khỏi con tàu. Trong khi đó, Jack nhờ Elizabeth tìm chiếc rương chứa trái tim của Davy Jones. Will và Elizabeth đoàn tụ trên đảo và mở rương cũng như tìm thấy trái tim của Davy Jones. Trong khi Jack muốn giải quyết khoản nợ của mình với Jones, Will thì muốn giải thoát cho cha anh và một người khác muốn nó vì nhu cầu của riêng anh. Người bí ẩn này là ai và anh ta muốn làm gì với nó?