Nội dung phim Đại Cước Quái 2 mở đầu bằng phân cảnh ông nội của Anna và nhóm nhà khảo cổ sinh vật học đang tìm kiếm một cái gì đó trong khu rừng rậm bí ẩn. Khi mọi người vẫn đang cố gắng phát hiện ra những mẫu vật mới thì bỗng dưng có những con quái vật khổng lồ tấn công. Một cuộc tháo chạy bắt đầu, nhưng hầu hết tất cả đều bị giết. Còn ông nội của Anna và một đồng nghiệp đi cùng thì không rõ tung tích, và hiện tại Anna đang cố gắng tìm kiếm ông nội của mình.
Giờ đây, Anna một nhân viên của Viện Sinh học. Sau một lần tình cờ phát hiện ra manh mối do ông nội để lại, cô và Tiến sĩ Tạ ở Viện đã tìm thấy chủ đại lý xe hơi Lý Vũ Hàng và trợ lý của ông ta là Đại Tuyết. Vài người trên chiếc SUV cũ kỹ này bắt tay vào cuộc hành trình thám hiểm khu rừng bí ẩn. Họ đi bộ xuyên núi vượt rừng trèo dòi lội suối, băng qua những ngọn núi để đến vùng đất không người, chạm trán với những loài động thực vật đã tuyệt chủng từ xa xưa.