Câu chuyện Diary of a Wimpy Kid 2021 bắt đầu từ nhân vật Greg Heffley, một cậu nhóc chuẩn bị vào cấp hai với người bạn thân Rowley Jefferson. Cậu nhận được lời khuyên từ anh trai Rodrick về cách “sống sót”, nhấn mạnh vào việc tránh Cheese Touch, thứ được cho là khiến một người cực kỳ không thích. Nhận ra rằng tính cách trẻ con của mình sẽ khiến họ bị bắt nạt, Greg cố gắng thúc giục Rowley lớn lên, và cố gắng kể cho cậu bạn biết về The Cheese, nhưng không muốn cậu ấy sợ hãi quá nhiều. Vào ngày đầu tiên, Greg giúp Rowley điều chỉnh cảm xúc, mặc dù cả hai đều bị đa số học sinh xa lánh, chủ yếu là do những trò hề hơi trẻ con của Rowley.
Vào đêm Halloween, Greg và Rowley buộc phải đưa em trai Manny đi cùng. Trong lúc đầu khó chịu, Greg nhận ra rằng trang phục cướp biển đáng yêu của Manny đã được mọi người yêu mến. Cuối cùng, Manny và Rowley thực sự cảm thấy mệt mỏi, nhưng Greg khăng khăng rằng họ tiếp tục và đi đường tắt qua Snake Road, bất chấp việc mẹ anh Susan ngăn cấm. Họ gặp phải ba thanh thiếu niên khác, chúng bắt đầu chế nhạo và đuổi theo những đứa nhóc bằng những quả bóng nước trên đường. Manny sau đó kể về sự cố trên Snake Road với Susan, và Greg đã bị phạt. Nhưng từ lần này, đôi bạn thân dần tìm được những niềm vui riêng cho mình, bắt đầu cuộc hành trình mới.