Đảm nhiệm vai trò chỉ đạo phim từ phần 3, Declan O’Brien đã mang tới nhiều nét mới mẻ cho seri Ngã Rẽ Tử Thần, đặc biệt anh đã mang đến câu chuyện về nguồn gốc của những kẻ sát nhân quen thuộc mà chúng ta thấy từ phần 1, cũng thế mà phần 4 có mốc thời gian trước cả phần 1, trong khi Ngã Rẽ Tử Thần 5 sẽ lấy mốc thời gian sau phần 4 và trước phần 1.
Trong Ngã Rẽ Tử Thần 5: Dòng Máu, gã sát nhân Maynard (Doug Bradley) là người bị chính phủ truy nã suốt 30 năm, không ai biết hắn đã trốn đi đâu nhưng thực ra hắn đang sống ở khu rừng phía Tây Virginia cùng ba anh em đột biến của Three Finger. Hằng ngày, Maynard cùng những đồng bọn của mình đi săn người để ăn thịt.
Một ngày nọ, một cuộc săn người của Maynard bị thất bại và gã ta đã bị cảnh sát bắt đưa về nhà tù của một thị trấn nhỏ gần đó. Đến tối, Three Finger, One Eye và Saw Tooth cùng nhau đi vào thị trấn để cứu “đồng nghiệp” của mình. Liệu rằng, ở một nơi không có địa hình thuận lợi cho việc ẩn nấp và tấn công mục tiêu như ở khu rừng núi mà bọn chúng trú ngụ, 3 anh em sát nhân có cứu được đồng bọn của mình?